【人物与科研】浙江师范大学彭勃教授课题组：基于“组装/脱质子”策略的高选择性[5,5]-σ重排反应

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导语

[3,3]-σ重排是有机化学中研究较为成熟的反应类型。与之相关的人名反应数目也较多。反应通常表现出较高的化学、区域、立体选择性，因此有着广泛的应用。于此形成鲜明反差的是，同样符合伍德沃德-霍夫曼规则的[5,5]-σ重排反应却发展滞后。目前为止，有较高选择性且底物适用范围广的[5,5]-σ重排策略仍未见报道。近日，浙江师范大学彭勃教授课题组利用先前课题组发展的“组装/脱质子/重排”策略，发展了芳基亚砜与烯丙基腈的高选择性[5,5]-σ重排反应，为发展选择性[5,5]-σ重排反应提供了新的研究思路。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201900434）。

彭勃教授课题组简介

彭勃课题组成立于2015年5月，目前课题组有教授1名，讲师2名，硕士生10余人，依托于浙江师范大学生化学院以及先进催化材料教育部重点实验室。课题组致力于有机反应方法学的开发，并努力推动新兴的有机反应在药物中间体以及功能材料中的应用。目前，课题组专注于芳烃的Sigmatropic重排反应，发展新的反应方法和反应模式，为芳烃衍生化提供新的策略，为含多取代芳烃结构的药物及天然产物合成提供高效的合成方法。课题组自2015开展相关课题以来，先后在J. Am. Chem. Soc.（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（3篇）等国际著名期刊上发表系列研究成果。

课题组近年来围绕芳烃的Sigmatropic重排化学开展研究。2017年，他们首次提出以“组装/脱质子”的反应模式，实现芳基亚砜与烷基腈的[3,3]-σ重排反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4211）。该项研究中，他们发现“张力加速效应”可以促进了芳烃Sigmatropic重排过程的进行。基于该效应，他们又发展了芳基高价碘与α-锡基腈的高速[3,3]-σ重排反应，为解决芳基高价碘重排反应中的选择性问题提供了新的思路（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9078）。此外，他们在研究芳基高价碘的Sigmatropic重排反应中，发现一种特殊的“氟效应”，实现了芳基高价碘邻位二氟烷基化的过程（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900745）。近日，他们与中国科学院大学汪志祥课题组合作，借助先前发展的“组装/脱质子”策略，实现了芳基亚砜与烯丙基腈的[5,5]-σ重排反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201900434）。

彭勃教授简介

彭勃，浙江师范大学生化学院教授，博士生导师。2010年获得大连理工博士学位；2011至2014年，在德国马普研究所和美国伊利诺伊大学香槟分校开展博士后研究工作。现任浙江师范大学有机化学学科主任、校有机氟化学研究所主任。2015年入选浙江省“钱江学者”特聘教授，2016年入选浙江省151人才工程第一层次。

前沿科研成果

基于“组装/脱质子”策略的高选择性[5,5]-σ重排反应

[3,3]-σ重排反应是有机化学中研究较为成熟的反应门类。该类反应通常具有较高的化学、区域以及立体选择性，因而受到广泛关注。基于[3,3]-σ重排过程，化学家们已经发展了多个人名反应。于此形成鲜明对比，同样符合伍德沃德-霍夫曼规则的[5,5]-σ重排反应却鲜有研究。苯基二烯基醚的Claisen型重排，生成对位官能团化的酚类是[5,5]-σ重排反应的代表之一（图1A）。Naruta课题组对该反应进行了深入研究，但因反应底物局限较大，而未能引起太多的关注。联苯胺重排则是另外一种[5,5]-σ重排反应（图2B），但该反应会生成较多副产物。此外，苯醌亚胺衍生物和苯酚也可通过[5,5]-σ重排，构建新的C-N键（图1C）。到目前为止，高选择性、底物宽泛的[5,5]-σ重排反应仍未见报道。

图1 研究背景及课题组工作

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2017年，彭勃课题组报道了芳基亚砜与烷基腈的“组装/脱质子”重排反应。该反应经历了[3,3]-σ重排反应，生成邻氰基烷基化产物（图1D）。受到“组装/脱质子”反应模式的启发，作者希望再次借助这一反应模式，发展芳基亚砜与烯丙基腈的[5,5]-σ重排反应，实现芳基亚砜的对位C-H键官能团化（图1E）。

首先，作者以二苯基亚砜1a与烯丙基腈2a为模板底物，探索了反应的可行性（图2）；发现在先前发展的条件下，反应以39%的收率得到对位C-H键官能团化产物4aa。随后，进一步的条件优化可将反应收率提升到84%（entry 3）。值得注意的是，该反应中反应时间以及温度的选择尤为重要。芳基亚砜与烯丙基腈在低温下较长时间进行组装（-60 °C, 18 h）可以提升反应的化学选择性。随后，脱质子步骤在-100 °C下进行可以保证反应的区域选择性。此外，碱的选择也尤为重要，当DABCO作为碱时，反应可以得到最优的收率和选择性。目前，作者仍然不能很好地解释碱对选择性的影响。

图2 前期探索和条件优化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了反应的底物范围（图3）。研究发现，改变烯丙基腈γ-位上的烷基链（2b-2f）对反应结果没有明显的影响。但在γ-位上引入位阻更大的仲烷基链2g，则会导致收率降低，同时加剧邻位烷基化副产物的生成。值得一提的是，该反应具有优异的官能团兼容性，卤代烷烃、卤代芳烃、叔胺等都可以很好地兼容。令人惊讶的是，高度亲电的官能团如不饱和酯（1aq）和苄氯（1as）也可以很好地兼容。在此基础上，作者还研究了芳基亚砜的适用范围（图3，虚线以下）。研究表明，含吸电子基团（Cl, Br, COOMe）的二芳基亚砜（1b, 1c, 1e-1g）也能很好地适用于该反应，并以良好的收率得到产物。但在芳环中引入给电子基（1d, 1h），反应则不能得到产物或产物收率很低。这些结果表明，该反应受电子效应影响较大。值得高兴的是，苯基氯甲基亚砜1j和苯基正丁基亚砜1k可以得到收率较低的目标产物。进一步研究发现，碱由DBACO改为DIPEA可显著提高4ja和4ka的收率。此外，间位取代和邻位取代的芳基烷基亚砜均能得到较高收率的目标产物，而对位取代的芳基亚砜1q和1r并不适用于该反应。

图3 底物的适用范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在上述实验基础上，中国科学院大学汪志祥研究员及其研究生良俞辰同学，通过DFT计算推测了反应的机理并揭示了反应中化学、区域选择性形成的原因。因具体过程较为复杂，感兴趣的读者可参考原文。为了证明产物的应用潜力，作者对目标产物进行了一系列的衍生化。此外，作者尝试了克级规模反应，发现该反应能够高效地实现10克以上化合物的制备。

图4 产物的衍生化以及放大反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：浙江师范大学彭勃教授课题组与中国科学院大学汪志祥研究员课题组合作报道了芳基亚砜与烯丙基腈的[5,5]-σ重排反应。该反应规避了[5,5]-σ重排反应中常见的选择性问题，表现出优异的化学和区域选择性，同时具有良好的官能团兼容性和广泛的底物范围。该研究为[5,5]-σ重排反应的发展提供了新思路。

这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201900434）上，论文作者为：Lei Zhang, Jia-Ni He, Yuchen Liang, Mengjie, Hu, Li Shang, Xin Huang, Lichun Kong, Zhi-Xiang Wang,* Bo Peng*。该文通讯作者为彭勃教授和汪志祥研究员。

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